- Diabète mellitus nécessitant absolument un traitement insulinique pour le maintien de la vie (ou maintien sans cétose).
- Diagnostic de diabète mellitus type I ou II ou secondaire:
- Hyperglycémie vérifiée en laboratoire (à 2 reprises):
- glycémie à jeun > 7,8 mmol/L
- ou au hasard > 11,0 mmol/L
- Hyperglycémie provoquée orale (HGPO) avec 75 g glucose - durée 2 h:
- glycémie > 11,1 mmol/L à 30 minutes
- ou glycémie > 11,1 mmol/L à 60 minutes
- ou glycémie > 11,1 mmol/L à 90 minutes
ET
- glycémie > 11,1 mmol/L à 120 minutes
1. Rapidité d'apparition évidente
Surtout chez l'enfant et l'adolescent. Le déficit insulinique s'installe de plus en plus lentement avec l'âge; chez le sujet âgé, l'hyperglycémie simple peut précéder de plusieurs années les autres manifestations du diabète de type I et suggérer plutôt un diabète de type II initialement.
2. Cétonémie et/ou cétonurie significative:
- acidose au diagnostic
- coma (présence de coma chez 10% des acidocétoses)
3. Insulinodépendance: Dans le diabète de type I, l'insuline est nécessaire pour éviter la cétose. Ceci est à contraster avec le diabète de type II où l'insuline est utilisée pour obtenir un contrôle glycémique satisfaisant.
4. Obésité rare
5. Hérédité plus faible que dans le diabète de type II mais facteur génétique important avec prévalence de certains HLA typiques.
6. Étiologie auto-immune.
Présence d'anticorps spécifiques précédant l'apparition de l'insulinopénie et de l'hyperglycémie avec parfois une association à d'autres maladies auto-immunes:
- thyroïdite d'Hashimoto
- maladie de Graves
- maladie d'Addison
- etc.
1. Phase aiguë:
Voir chapitre "acidocétose diabétique" et/ou du coma hyperosmolaire.
2. Phase chronique:
a. Initiation d'insulinothérapie:
Après la correction des perturbations métaboliques initiales, le traitement insulinique par voie sous-cutanée (s.c.) sera débuté lorsqu'une alimentation à peu près normale est permise.
Chez le diabétique "de novo" on pourra utiliser dès le premier repas l'insuline en s.c. calculée selon les besoins estimés et le régime d'insuline choisi; des suppléments d'insuline régulière (à action rapide) seront ajoutés lorsque la glycémie capillaire mesurée avant le repas (a.c.) dépasse 11,1 mmol/L.
b. Calcul des besoins quotidiens en insuline:
- diabète de type I "de novo": 0,4-0,5 U/kg/jour
ex: le besoin quotidien chez un adulte de 70 kg sera de 0,4 - 0,5 U x 70 kg = 28 à 35 U/jour
c. Régimes d'insulinothérapie conventionnelle et intensive:
Utiliser d'emblée un régime d'insuline à plusieurs injections par jour ( 2 inj/jr) étant donné l'objectif d'un excellent contrôle glycémique préconisé chez les diabétiques de façon à prévenir et minimiser les complications microvasculaires tel que démontré par l'étude du DCCT, et vue la durée d'action plus courte de l'insuline humaine par rapport aux insulines d'origine animale.
i. Régime d'insulinothérapie conventionnelle:
- 2 ou 3 injections par jour
- insuline de type intermédiaire b.i.d. (Int. = lente =
NPH)
- insuline à action rapide b.i.d. (a.c.) (Régulière = rég.)
| MATIN | MIDI | SOUPER | COUCHER | ||||||||
| Int. | 0 | Int. | 0 | ||||||||
| Rég. | 0 | Rég. | 0 | ||||||||
| Int.
| 0
| 0
| Int. | Rég.
| 0
| Rég.
| 0 | | |||
- Calcul des doses: Exemple:
1. Calculer dose totale quotidienne 28 U
2. Dose du matin:
2/3 dose totale (18 U)
- 70% insuline intermédiaire Int. 12 U
- 30% insuline à action rapide Rég. 6 U
3. Dose du soir:
1/3 dose totale (10 U)
- 50 ou 70% insuline int. Int. 5 ou 7 U
- 50 ou 30% insuline rapide Rég. 5 ou 3 U
ii. Régime d'insulinothérapie intensive:
- 3 à 4 injections par jour
- insuline intermédiaire (Int. = lente = NPH) h.s. ou
insuline à action prolongée (ultra-lente = UL) h.s. ou
b.i.d.
- insuline à action rapide (régulière = rég.) a.c. t.i.d.
| MATIN | MIDI | SOUPER | COUCHER | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| 0 | 0 | 0 | Int. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| Rég. | Rég. | Rég. | 0 | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| 0
| 0
| 0
| UL | Rég.
| Rég.
| Rég.
| 0 | UL
| 0
| UL
| 0 | Rég.
| Rég.
| Rég.
| 0 | UL
| 0
| 0
| UL | Rég.
| Rég.
| Rég.
| 0 | | |||||||||||
- Calcul des doses: Exemple:
1. Calculer dose totale quotidienne 28 U
R - R - R - Int:
2. Insuline Int. hs:
1/4 de la dose totale Int. 7 U
3. Insuline rég. de la journée:
3/4 de la dose totale (20 U)
50% matin Rég. 10 U
25% midi Rég. 5 U
25% souper Rég. 5 U
R - R - R - UL ou R/UL - R - R/UL ou R/UL - R - R - UL:
2. Insuline UL :
2/5 de la dose totale (12 U)
100% h.s. si R - R - R - UL UL 12 U
ou
50% matin si ultra-lente b.i.d. UL 6 U
50% souper ou h.s. UL 6 U
3. Insuline régulière de la journée:
3/5 de la dose totale (16 U)
50% matin Rég. 8 U
25% midi Rég. 4 U
25% souper Rég. 4 U
N.B. Dans un régime d'insulinothérapie intensive, la dose d'insuline régulière avant le repas pourrait être calculée d'après le contenu en glucides du repas. On estime donc des besoins de:
1,6 U/10 g de glucides au déjeuner
1,0 U/10 g de glucides au dîner
1,0 U/10 g de glucides au souper
e. Quelques principes d'ajustement:
- rotations des injections à l'intérieur d'une même région pour minimiser les différences d'absorption entre les régions (rapide: ventre et bras); (lente: cuisses et fesses)
- stabiliser l'alimentation et l'exercice pendant la période initiale d'ajustement
- corriger les hypoglycémies d'abord
- corriger l'hyperglycémie ensuite:
- modifier le dosage d'une seule insuline à la fois
- normaliser la glycémie du matin
- ajuster d'abord l'insuline responsable de la première glycémie élevée dans le profil glycémique
- attendre quelques jours entre les ajustements
- si hyperglycémie matinale: vérifier la glycémie nocturne pour décider si il y a une hypoglycémie asymptomatique ou un déficit insulinique.
3. Diète:
La diète consiste en un plan d'alimentation équilibré, isocalorique qui contient:
- 50% de glucides dont 20% seront des sucres concentrés
- 20% de protéines
- 30% de lipides
- 300 mg de cholestérol
- 1/3 gras saturés
- 1/3 gras polyinsaturés
- 1/3 gras monosaturés
L'apport alimentaire sera divisée en trois repas et habituellement 3 collations sont requises (entre les repas et au coucher)
L'enseignement diététique inclut des conseils quant à la correction d'une hypoglycémie et la conduite à suivre lors de situations particulières (jours de maladie - restaurant).
4. Exercice:
L'exercice joue un rôle moins important dans le contrôle du diabète de type I alors qu'il est essentiel dans le diabète de type II pour contrer l'insulinorésistance.
Cependant certains ajustements de l'alimentation et/ou de l'insuline devront être prévus pour certaines activités dépendant de la durée et/ou de l'intensité de l'activité ou encore selon l'effet hypoglycémiant observé antérieurement.
L'ajustement du traitement en prévision d'un exercice sera basé sur les résultats des vérifications glycémiques avant, pendant et après l'exercice.
Les activités physiques préférées seront réintroduites graduellement après la phase initiale d'adaptation du traitement insulinique pendant laquelle l'activité et l'alimentation sont gardées stables lors du retour à domicile.
D. Situations particulières:
1. Hypoglycémie:
Le patient diabétique "de novo" sera à risque de présenter des épisodes d'hypoglycémie lors de l'initiation du traitement ou lors du retour à domicile. Comment reconnaître et traiter une réaction hypoglycémique constitue l'un des éléments pertinents de l'enseignement.
| 2,5 - 4,0 mmol/L*
| 10-15 g de glucides sous forme de sucre concentré. | ex: 3-4 tablettes gluco-énergie 120-180 ml de jus non sucré 250 ml le lait < 2,5 mmol/L*
| 25-30 g de glucides sous forme de sucre concentré,
présentation liquide préférée | patient incapable
de s'alimenter ou
comateux
| Hôpital: | - glucosé 50% 50 ml i.v. + soluté glucosé 5%
Domicile - glucagon 1 mg i.m. ou s.c. - étendre du sucre concentré épais sur la muqueuse de la joue (mélasse - glucogel, miel) - ne pas tenter de faire boire |
* Répéter glycémie capillaire 15 minutes après prise de glucides et répéter le traitement p.r.n. ad correction de glycémie 4,0 mmol/L.
2. Jours de maladie:
- recommandations:
- ne pas omettre insuline en S.C.
- ne pas omettre la vérification de la glycémie: faire une
glycémie capillaire 3-4/jour
- si > 17,0 mmol/L : vérifier la cétonurie
- si > 14,0 mmol/L : donner de l'insuline Régulière
en sup-plément d'insuline habituelle q 4-6 heures (voir
échelle de supplément à la fin du chapitre)
- si < 6,0 mmol/L : diminuer l'insuline de base
- s'hydrater et s'alimenter en utilisant au besoin des équivalents liquides du plan d'alimentation (le substitut alimentaire "Glucerna" est le plus adapté aux besoins des diabétiques)
- consultation à l'urgence si:
- glycémie capillaire > 17,0 mmol/L persistante,
acétonurie significative malgré des suppléments
d'insuline régulière à 2 reprises
- hyperglycémie > 20,0 mmol/L X 24 h (même si
cétonurie négative) malgré suppléments d'insuline régulière
- impossibilité de s'alimenter par intolérance
alimentaire, nausées ou vomissements
- selon protocole le de traitement péri-opératoire pour le maintien de glycémie ou selon le protocole ou traitement de l'acidocétose diabétique ou du coma hyperosmolaire et traitement de la maladie de base
3. Omission ou erreur d'insuline:
a. Omission de l'insuline du matin:
| * | | NOTÉE APRES-MIDI |
1 injection/jour Inter-médiaire et Régulière
| donner les 2/3 insuline
Int. habituelle du matin
+ insuline régulière pour
le repas à venir et pour
corriger l'hyperglycémie
| donner 50% insuline
Int. habituelle du matin
+ insuline régulière
pour le repas à venir et
pour corriger l'hyperglycémie | 2 injections/jour Intermédiaire et Régulière
| idem ci-dessus
| insuline régulière pour
corriger l'hyperglycémie + donner l'insuline
habituelle au souper | injections multiples | R-R-R-Int ou R-R-R-UL donner des suppléments d'insuline régulière pour
corriger l'hyperglycémie + reprendre l'insuline
habi-tuelle aux heures habituelles | | |
b. Omission de l'insuline du souper:
| * | SUIVANT
2 injections/jour Inter-médiaire et Régulière
| donner 80-100% de
l'insu-line intermédiaire
du souper en soirée +
insuline régulière en
supplément pour
corriger l'hyper-glycémie
| donner un supplément
d'insuline régulière
pour corriger hyperglycémie + l'insuline
habituelle du matin | Injections multiples | R-R-R-Int.
donner un supplément
de Régulière pour
corriger hyperglycémie
+ insuline Int. habituelle
au coucher
| donner un supplément
de Régulière pour
corriger l'hyperglycémie + insuline
habituelle du matin | ou R-R-R-UL
| Donner supplément de
R pour corriger hyper-glycémie et insuline UL
habituelle au coucher
| Donner 50% de UL
omise au coucher +
insuline Rég. en supplément pour corriger
l'hyperglycémie + insuline rég. habituelle. | |
4. Erreur dans le dosage d'insuline: surdose:
Situation peu fréquente en général mais qui se présente aussi bien à domicile qu'à l'hôpital:
- dose d'insuline inappropriée (quantité du matin administrée au souper)
- insuline destinée à un patient diabétique administrée à son voisin de chambre par inadvertance
- tentative de suicide à l'insuline
Des glucides supplémentaires devront alors être pris ou administrés pendant la période d'action maximale de l'excès d'insuline reçu. La quantité de glucides à administrer sera calculée en prenant pour acquis que généralement:
| UNE UNITÉ D'INSULINE NÉCESSITERA: | |
| PATIENT DIABÉTIQUE | PATIENT NON DIABÉTIQUE |
| 5 g de glucose i.v. ou 5-10 g de glucides per os | 10 g de glucose i.v. ou 10-15 g de glucose per os |
Exemple, patient diabétique:
Injections de Int. 20 U plutôt que Int. 10 U
Injections de Rég. 10 U plutôt que Rég. 6 U
Prévoir pour excès de 10 U Int.:
50-100 g glucides (10U x 5-10 g) per os entre 4 à 10 h post-injection
Et prévoir pour excès de 4 U Rég.:
20-40 g glucides (4 U x 5-10 g) per os entre 1 et 4 h post-injection
N.B. Quelques équivalents en glucides:
pain et substituts: 15 g
lait 250 ml 12 g
fruit moyen 10 g
C. Suivi prévention des complications:
1. Centre de Jour de diabète:
- Le patient diabétique bénéficiera de poursuivre l'acquisition de connaissance et d'outils pour contrôler sa maladie.
- durée du cours: 3-4 jours
- disponibilité dans plusieurs régions, le plus souvent associé à un centre hospitalier.
2. Surveillance du contrôle du diabète:
- visites q 4 8 12 semaines
- révision du carnet des glycémies capillaires faites 2-4/jour
- vérification de fiabilité des tests de glycémie capillaire:
- tests avec bâtonnet
- tests avec une solution contrôle à domicile
- mesure de la glycémie au laboratoire vs glycémie
capillaire concomitante (à jeun, ponction veineuse),
objectif: écart 15% du laboratoire
- examens de laboratoire périodiques:
- HbA1C
- fructosamine
3. Prévention des complications:
a. Optimaliser le contrôle glycémique:
objectif glycémique:
a.c. < 8,0 mmol/L
p.c. < 11,0 mmol/L
objectifs HbA1C:
N= 0,035-0,057
Viser 1,1 x lim supérieure de la normale.
objectifs de fructosamine (F/P):
N= 2,9 - 4,0 mmol/L
Viser < 4,0 mmol/L 4,0mmol/L
b. Enseignement:
- ajustement du traitement lors de situations particulières
- soins des pieds
- facteurs de risque maladie cardiaques athérosclérotiques
c. Examens périodiques cliniques:
- ophtalmologie: chaque 1-2 ans; débuter 3 ans après le diagnostic
- cardio-vasculaire: tension artérielle + pouls à chaque visite; coeur-artères chaque année
- neurologique: sensibilité périphérique et réflexes chaque année
- locomoteur: examen des pieds à chaque visite
- autres: thyroïde
d. Examens périodiques para-cliniques:
- évaluation rénale chaque 1 à 2 ans:
analyse d'urine
urée - créatinine
électrolytes
microalbuminurie
- évaluation des lipides q 1 an
- évaluation cardio-vasculaire: ECG à l'effort aux 5 ans lorsque diabétique depuis > 20 ans ou âge > 40 ans.
II. DIABÈTE SECONDAIRE (aux stéroïdes):
Les corticostéroïdes administrés par voie i.v. ou orale, pourront induire une hyperglycémie chez la personne diabétique ou non diabétique. Lorsque les corticostéroïdes sont administrés par voie orale, l'hyperglycémie maximale survient en fin de journée.
L'augmentation des hypoglycémiants oraux (HGO) chez le sujet diabétique non insulinodépendant (DNID) s'avère peu efficace pour contrer cette résistance à l'insuline et il sera souvent préférable de combiner une insulinothérapie transitoire aux HGO habituels. Des suppléments d'insuline régulière seront administrés aux repas selon une échelle généreuse puis de l'insuline de type intermédiaire sera ajoutée le matin en augmentant rapidement le dosage pour atteindre et maintenir une glycémie 10,0 mmol/L le soir et enfin on associera de l'insuline intermédiaire le soir si une hyperglycémie matinale est également présente:
1. suppléments d'insuline régulière a.c. + h.s. (échelle 3 ou 4)
2. insuline intermédiaire a.m. ( 2/3 du total des suppléments)
3. insuline intermédiaire p.m.
Chez le diabétique insulinodépendant ou insulinotraité, le traitement de l'hyperglycémie exige dans ces circonstances:
1. des suppléments d'insuline régulière a.c. + h.s.
2. une augmentation des doses d'insuline du matin et/ou du soir selon
le profil glycémique observé
Les patients diabétiques non-insulinodépendants qui reçoivent périodiquement des stéroïdes (asthmatiques) à haute dose, bénéficieront d'un enseignement et d'un protocole individualisés pour l'initiation et l'ajustement de l'insuline à domicile lors de ces périodes.
III. PRÉPARATION OPÉRATOIRE:
La personne diabétique gardée à jeun pour une courte période à cause d'un examen ou d'une intervention chirurgicale mineure, qui s'alimentera normalement par la suite, pourrait tout simplement retarder l'injection d'insuline ou la prise d'hypoglycémiants oraux d'une heure ou deux, avant le premier repas. On devra toutefois s'assurer que le patient ne présente pas d'hypoglycémie:
- glycémie capillaire à l'arrivée et chaque heure
- soluté glucosé 5% dans eau
- TVO si glycémie > 10,0 mmol/L
- 40 cc/h si glycémie 6-10 mmol/L
- 80 cc/h si glycémie < 6,0 mmol/L
Lorsque la durée du jeûne excède une quelques heures à cause de la planification des opérations, de la nature ou de la durée de l'intervention ou lors d'anesthésie générale, un protocole de perfusion d'insuline sera préférable. Celui que nous proposons, élaboré par le Service d'Endocrinologie de HMR, est une adaptation du protocole original d'Alberti. Il est basé sur la notion que chez le diabétique, une unité d'insuline sera nécessaire pour métaboliser 4 à 5 g de glucose administré i.v. Cette proportion insuline/glucose sera modifiée au besoin lorsque la sensibilité à l'insuline d'un patient diffère à cause d'une condition associée (insuffisance rénale, panhypopituitarisme, infection) ou à cause de médicaments (corticostéroïdes).
L'objectif de ce protocole est de maintenir la glycémie à 8 mmol/L de façon à favoriser une bonne guérison, tout en minimisant les risques d'hypoglycémie chez un patient inconscient.
A. PROTOCOLE DE PERFUSION D'INSULINE POUR LE PATIENT GARDÉ À JEUN POUR UN EXAMEN OU UNE INTERVENTION:
1. Cesser les hypoglycémiants oraux et/ou insuline s.c. à compter de minuit
2. À 8 h a.m., installer un soluté glucosé 5%-1/2 salin, 1000 ml avec KCl 20 mEq/L, à 80 ml/h.
3. Faire une glycémie capillaire avant d'installer le soluté, puis chaque 2 heures pré et peropératoire, puis chaque 4 heures ad reprise de l'alimentation.
4. Débuter la perfusion d'insuline Humulin-R 25 unités dans 250 cc de soluté physiologique à 8 cc/heure ( 0,8 U/h) lorsque la glycémie capillaire est > 8 mmol/L.
5. Ajuster débit infusion d'insuline selon la glycémie capillaire:
si glucose > 11,0 mmol/L augmenter de 2 ml/h
si glucose > 14,0 mmol/L augmenter de 4 ml/h
si glucose < 6,0 mmol/L diminuer de 2 ml/h
si glucose < 4,5 mmol/L diminuer de 4 ml/h
6. Mesure des électrolytes avant d'installer le soluté puis q 12 h
Aviser si K < 3,5 ou > 5,0 mmol/L
Aviser si Na < 150 ou > 135 mmol/L
7. Aviser si la glycémie capillaire < 5,0 mmol/L ou > 12,0 mmol/L à 2 reprises.
8. Cesser le soluté glucosé et l'infusion d'insuline 1 h après le 1 er repas.
9. Reprendre HGO et/ou insulines habituels par la suite + échelle d'insuline en s.c. selon glucose a.c. t.i.d. et + 1/2 dose h.s.
N.B.:
1) Les chiffres en italique sont donnés à titre indicatifs et peuvent être modifiés au besoin.
2) Il faut se rappeler de la courte demi-vie (< 5 minutes) de l'insuline administrée i.v. Le patient diabétique de type I qui n'a pas reçu d'insuline en s.c. depuis > 12 h risque de développer une hyperglycémie importante si on omet de donner de l'insuline en s.c. dès la reprise de l'alimentation, avant de cesser la perfusion.
Lorsque l'alimentation reprend à un moment de la journée différent de l'horaire habituel des injections, on pourra calculer l'insuline à administrer selon les principes suivants:
- Si le patient est insulinotraité avec une seule injection
d'insuline/jour le matin recommence à s'alimenter à un repas
autre que le déjeuner:
1. calculer dose totale habituelle (ex. Int. 40 + Rég. 14 = 54 U)
2. donner 1/5 ou 1/6 de la dose totale en insuline régulière au dîner et/ou au souper (ex. Rég. 11 ou 9 U)
3. donner 1/4 de la dose totale en insuline intermédiaire au
coucher (ex. Int. 14 U h.s.)
- Si le patient est insulinotraité avec 2 doses d'insuline/jour (Int. + R) recom-mence à s'alimenter au dîner:
1. calculer dose totale habituelle de la journée
2. donner 1/5 ou 1/6 de la dose totale en insuline régulière au dîner
3. reprendre l'insuline habituelle au souper
- Si le patient est insulinotrairé avec des injections multiples reprendre l'insuline habituelle à la reprise de l'alimentation.
Ce protocole de perfusion d'insuline sera utile dans toutes les
circonstances où l'on désire maintenir stable le niveau de glycémie.
- post-correction d'une hyperglycémie lors d'acidocétose ou de coma hyperosmolaire
- hyperalimentation entérale continue et hyperalimentation parentérale intraveineuse où des solutions plus concentrées d'insuline seront souvent nécessaires étant donné l'importance des doses d'insuline
alors administrées.
Débuter le protocole d'infusion d'insuline la veille de l'intervention chez les patients diabétiques qui doivent recevoir une préparation avec stéroïdes de façon concomitante.
IV. ÉCHELLES DE SUPPLÉMENTS D'INSULINE SELON LE DEGRÉ DE RÉSISTANCE À L'INSULINE:
| *
| Sensibilité
++ | ou domicile Standard
| Résistance +
| *
| Résistance
++ | Glucose
(mmol/L)
| unités
| unités
| unités
| Glucose
(mmol/L)
| unités | <8
| 0
| 0
| 0
| <8
| 0 | 8-11
| 0
| 0
| 0-2
| 8-10
| 4 | 11-14
| 0
| 2
| 4
| 10-12
| 6 | 14-17
| 2
| 4
| 6
| 12-14
| 8 | 17-20
| 3
| 6
| 8
| 14-16
| 10 | 20-23
| 4
| 8
| 10
| 16-18
| 12 | 23
| 5
| 10
| 12
| 18-20
| 14 | HI
| 6
| -
| -
| 20-22
| 16
| -
| -
| -
| -
| 22
| 18 | | |||||
V. PROFIL D'ACTION DES INSULINES: (Réf.Diabetes Forecast, Oct. 1993, p. 50-53.)
| Insuline | Début action (heures) | Pic d'action (heures) | Durée efficace (heures) | Durée maximale (heures) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ANIMALE:
0.5-2.0 3-4 4-6 6-8 4-6
| 8-14
| 16-20
| 20-24 | 4-6
| 8-14
| 16-20
| 20-24 | (8-14)
| (minime)
| (24-36)
| (24-36) | HUMAINE: |
0.5-1.0 2-3 3-6 4-6 2-4
| 4-10
| 10-16
| 14-18 | 3-4
| 4-12
| 12-18
| 16-20 | 6-10
| ?
| 18-20
| 20-30 | |
N.B. Profil d'action varie selon: dosage, site d'injection, individu.
VI. RÉFÉRENCES:
- Nolte Martha S., Insulin therapy in insulin-depedent (type I) diabetes mellitus, Endo and Metabo Clin of NA 1992; 21(2): 281-312.
- Alberti K.G.M.M., Gill G.V., Elliott M.J., Insulin delivery during surgery in the diabetic patient, Diabetes Care 1982; 62(5 supp.).
- DCCT Research Group, The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long term complications in insulin-dependent diabetes mellitus, NEJM 1993; 329:977.