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Étude des mécanismes d'apoptose médiée par le R.E.
La mort cellulaire programmée (PCD) joue un rôle important dans de nombreux processus physiologiques embryogéniques ainsi que dans le maintien de l'homéostasie des tissus adultes (1-3). Dans la plupart des cas, la mort physiologique survient par une forme de PCD appelée apoptose. L'apoptose est coordonnée par un réseau complexe de régulateurs et d'effecteurs, pouvant être activés par différentes toxines de même que des signaux externes (ex: éthanol, ligands des récepteurs de mort, etc.) ou internes (ex: catastrophe mitotique, dommage à l'ADN, problème de réplication, espèces oxigénées actives (ROS)(1,2,4)). L'apoptose est caractérisée par des changements morphologiques et biochimiques de la cellule, tels que la dégradation de l'ADN, la condensation/fragmentation du noyau et l'exposition des phosphatidylsérines à la surface externe de la membrane cytoplasmique (1,2,5). Dans les organismes développés, le rôle de l'apoptose est protecteur en éliminant les cellules superflues, celles qui ont été infectées par des pathogènes et celles qui ont subi des dommages irréparables à l'ADN (6).
Tel que démontré par des recherches intensives au cours des trente dernières années, la mitochondrie joue un rôle central dans l'exécution de différentes cascades apoptotiques (2,7,8). Des études plus récentes ont montré que le Réticulum Endoplasmique (RE) est également impliqué dans la régulation de l'apoptose à la fois en sensibilisant la mitochondrie à une variété de signaux extrinsèques et intrinsèques de mort programmée mais aussi en envoyant ses propres signaux. Puisque le stress du RE induit une forme d'apoptose causant de nombreuses maladies humaines, les programmes de mort cellulaire initiés par le RE ont reçu une attention grandissante (7). Néanmoins, comparé à notre compréhension de l'implication de la mitochondrie dans le PCD, beaucoup reste à découvrir sur les voies de signalement apoptotique médiées par le RE. (8)
L'objectif à long-terme de notre projet de recherche consiste à comprendre les mécanismes de mort cellulaire programmée médiés par le Réticulum Endoplasmique (RE)et leur implication dans la physiologie de la cellule.
Notre approche consiste à utiliser le potentiel génétique et biochimique de la levure S. pombe pour approfondir notre connaissance de l'implication des protéines du RE dans le PCD. L'utilisation d'un modèle génétique simple et complet comme S. pombe permettra d'identifier les éléments cruciaux des voies apoptotiques et de délimiter leurs interactions dans ces cascades de mort programmée. Ceci nous permettra de formuler des hypothèses sur les mécanismes de PCD inités par le RE chez les mammifères. Ultimement, les retombées de notre recherche aideront à la compréhension et à l'élaboration d'un traitement de plusieurs maladies humaines, en augmentant ou réduisant l'activité de ces voies apoptotiques. De plus, nos études sur le PCD dans S. pombe contribueront au développement de stratégies pharmaceutiques contre les pathogènes fongiques tels que Candida albicans.
Références :
(1) Reed, JC. 2000. Mechanisms of Apoptosis. Am J Pathol 157: 1415-30.(2) Leist, M, Jäättelä, M. 2001. Four deaths and a funeral: from caspases to alternative mechanisms. Nat.Rev.Mol.Cell.Biol. 2: 589-98.
(3) Kroemer,G, El-Deiry,WS, Golstein,P, Peter,ME, Vaux,D et al. 2005. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death. Cell Death Differ 12: 1463-67.
(4) Jin, C, Reed, JC. 2002. Yeast and apoptosis. Nat.Rev.Mol.Cell.Biol. 3: 453-59.
(5) Kerr, JFR. 2002. History of the events leading to the formulation of the apoptosis concept. Toxicology 181-182: 471-74.
(6) Rodriguez-Menocal, L, D'Urso, G. 2004. Programmed cell death in fission yeast. FEMS Yeast Research 5: 111-17.
(7) Szabadkai, G, Rizzuto, R. 2004. Participation of endoplasmic reticulum and mitochondrial calcium handling in apoptosis: more than just neighborhood? FEBS Letters 567: 111-15.
(8) Hauptmann, P, Riel, C, Kunz-Schughart, LA, Frölich, K-U, Madeo, F, Lehle, L. 2006. Defects in N-glycosylation induce apoptosis in yeast. Mol Microbiol 59: 765-78.